产前巨细胞病毒、风疹病毒和寨卡病毒感染与发育障碍相关研究：过去、现在与未来

StarCare

产前巨细胞病毒、风疹病毒和寨卡病毒感染与发育障碍相关研究：过去、现在与未来

作者

伊莱扎·戈登-利普金1,2,3、亚历山大·胡恩1、卡洛斯·A·帕尔多2,4
1 美国马里兰州巴尔的摩市肯尼迪·克里格研究所神经与发育医学部；2 美国马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院神经科；3 美国马里兰州贝塞斯达市美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所；4 美国马里兰州巴尔的摩市约翰斯·霍普金斯大学医学院病理科
通信作者：伊莱扎·戈登-利普金，美国国立卫生研究院，马里兰州贝塞斯达市中心大道10号东北区5-1485室，邮编20892
电子邮箱：eliza.gordon-lipkin@nih.gov

出版信息

2020年8月13日录用，2020年10月21日在线发表

缩写词

产前感染一直被认为是导致发育障碍的重要且可预防的原因。被证实对胎儿大脑发育存在有害影响的病原体种类持续增加，近期发现寨卡病毒与小头症存在关联更是印证了这一点。要实时解答新型感染对发育障碍影响的临床问题，构建历史研究框架至关重要。本文探讨了从风疹病毒、巨细胞病毒和寨卡病毒这三种具有重要历史意义的病原体研究中得到的经验，以及这些经验在应对新发先天性感染中的应用价值。先天性感染是发育障碍的可预防诱因，可通过多种公共卫生手段预防产前感染；即便感染无法预防，其引发的后遗症也可进行治疗。

在探究发育障碍的潜在病因时，必须认识到发育生物学与环境之间的复杂相互作用，尤其是在大脑早期发育的关键时期。从这一角度来看，产前感染是导致发育障碍的一大重要诱因，可能会使婴幼儿出现智力与学习障碍、听力损伤、视力损伤、脑性瘫痪、自闭症谱系障碍，以及语言、注意力和行为方面的异常。传统上，弓形虫病、梅毒、风疹、巨细胞病毒、疱疹这五种主要的“TORCH”感染被认为是最常见的类型，而在疫苗时代，其他具有流行病学意义的病原体数量也在不断增加（表1）。但先天性感染的病原体清单并非一成不变，在传染病领域，新的病原体会突然出现，为产前感染的研究带来新问题和新挑战，近期寨卡病毒疫情期间先天性小头症发病率骤增就是典型案例。

在这类日益增多的病原体中，风疹病毒、巨细胞病毒和寨卡病毒是具有重要历史意义的产前感染病原体，可导致胎儿死亡、生长受限和发育障碍。这三种均为垂直传播病原体，其相关研究揭示的核心规律，有助于理解产前感染作为发育障碍可预防诱因的当下及未来临床意义。本文重点阐述从这些病原体研究中获得的临床和神经科学经验，以及这些经验在应对新型或新发感染中的应用方法（关于其他产前感染的综合综述，可参考下文引用的重要文献2、3）。

母胎保护屏障：为何并非所有感染都会引发发育障碍？

女性在孕期常发生各类感染，从普通感冒、尿路感染到严重的病毒性疾病都有可能。多数感染对胎儿无不良影响，胎儿出生后发育正常。部分病原体影响胎儿发育的机制已有明确记载，但也需强调，流感等病原体引发的母体感染虽会增加早产风险，却未发现对胎儿发育存在直接有害作用。那么，为何并非所有母体感染都会导致胎儿发育异常和发育障碍？

胎儿出现严重不良结局，可能是因为特定病原体能够侵入胎儿体内，并对发育中的胎儿系统产生直接的损害作用。阻止胎儿发生感染的屏障是胎儿健康发育的关键，其中胎盘-胎儿屏障和胎儿血脑屏障是两大核心屏障，后者将胎儿体循环与中枢神经系统分隔开来。这两道屏障是阻止病原体进入胎儿体内的“守门人”和“拦路虎”，只有少数病原体能够穿过胎盘——这也印证了胎盘在预防胎儿接触病原体方面的重要作用，而后还能穿过血脑屏障进入中枢神经系统。胎儿和母体的免疫系统通过复杂的分子信号通路和多种细胞类型，在保护胎儿免受各类潜在有害因素影响方面发挥着重要作用，这些有害因素可能会破坏中枢神经系统时空有序的发育过程。

胎盘-胎儿屏障

胎盘是母体与胎儿血液循环之间的关键屏障，既能保护胎儿免受病原体、有毒物质和致畸物的侵害，又能实现代谢物交换，让母体抗体进入胎儿血液循环，分泌激素，并通过胎盘合体滋养层细胞调节营养供给和废物排出。胎盘由胎儿和母体组织共同构成，其一大显著特性是，既要作为屏障抵御多种病原体，又不能排斥作为半同种异体移植物、带有“外来”抗原的胎儿。

这一屏障的核心作用区域为母胎界面，该区域通过全身和局部免疫机制同时保护发育中的胎儿和母体。这些免疫机制促进胎盘细胞系统与免疫介质、受体的相互作用，维持胎儿体内稳态。识别病原体的免疫信号通路（如Toll样受体和Nod样受体），以及调节自然杀伤细胞、霍夫鲍尔细胞、T细胞、树突状细胞、肥大细胞、B细胞和固有淋巴细胞免疫反应的细胞因子与趋化因子网络，共同作用以识别并应对病原体和母体感染带来的挑战。

胎儿血脑屏障

胎儿的血脑屏障结构复杂，由连续的无窗微脉管系统构成，并有壁细胞、免疫细胞、神经胶质细胞和神经细胞提供支持，保护大脑免受感染和毒素侵害。这一被称为神经血管单位的结构，能严格调控离子、分子和细胞进出中枢神经系统。血脑屏障在妊娠8周时就已开始发育，但其功能如何随大脑成熟而演变，目前尚未完全明确。尽管中枢神经系统被严密保护，免受外界因素干扰，但血脑屏障仍会调控免疫系统细胞（如淋巴细胞）和抗体的定向运输，以实现中枢神经系统的免疫监视，并应对潜在的中枢神经系统感染。

屏障功能失效的机制

过去二十年，学界在病毒性感染的病理生理学机制，以及病毒如何逃避免疫系统识别方面取得了重大进展。尽管相关病理生理学机制尚未完全阐明，但病毒要引发胎儿感染，必须先在血液中达到足够的载量，通过与特定受体结合实现感染，同时劫持细胞机制完成病毒复制，并产生具有细胞毒性的特异性病毒蛋白。

巨细胞病毒和寨卡病毒的感染机制可能存在差异。母体在妊娠早期首次感染巨细胞病毒时，胎儿的直接感染风险为40%。初次感染后，病毒会在单核细胞中建立终身潜伏感染，单核细胞也是病毒复制的适宜细胞。尽管具体机制尚不明确，但在复发性先天性巨细胞病毒感染中，病毒会在胎盘环境中被激活，进而传播至胎儿体内。同理，寨卡病毒可感染单核细胞，随后通过血液靶向胎盘细胞，其跨胎盘传播的一种可能机制是受感染的单核细胞发生跨内皮迁移。在胎儿体内，寨卡病毒具有高度的嗜神经性和神经毒性，可引发胎儿脑炎，此外，寨卡病毒感染还会触发促炎细胞因子级联反应，导致组织损伤。

先天性风疹综合征：早期研究发现与公共卫生领域的成功实践

先天性风疹综合征是首个被证实与发育障碍相关的先天性感染，也是首个被根除的先天性感染，为后续产前感染的防治研究树立了典范。

20世纪初，风疹被认为是一种良性疾病，多数患者可痊愈。但1941年，澳大利亚眼科医生诺曼·格雷格爵士发现，母亲孕期感染风疹的婴幼儿，会出现白内障、耳聋和先天性心脏病等症状。这一发现首次证实，这种看似良性的病毒感染在孕期可能会对胎儿造成毁灭性危害。在接下来的数十年间，随着病例不断增多，先天性风疹综合征的临床表现被进一步拓展，包括小头症和发育障碍。目前，先天性风疹综合征的四大主要诊断标准为白内障或先天性青光眼、先天性心脏病、听力损伤、色素性视网膜病变，同时还有多种伴随发育障碍的次要诊断标准。

关于先天性风疹综合征患者发育结局的长期研究文献较为有限，一项针对1965年风疹疫情期间出生的53名青少年患者的研究显示，92%的患者存在听力损伤，56%存在视力损伤，19%患有脑性瘫痪，约28%存在智力障碍，其中大部分为中重度至极重度智力障碍。阿曼的一项近期研究显示，33%的先天性风疹综合征患儿在婴儿期夭折；存活者中，84%存在听力损伤，84%存在视力损伤，53%存在智力障碍，42%患有脑性瘫痪，2%合并癫痫。先天性风疹综合征的病例定义及临床表现谱见表2。

20世纪60年代，风疹疫情席卷欧洲和美国，约2万名婴幼儿罹患先天性风疹综合征。这一令人痛心的病例激增现象，让学界认识到孕期感染的时间节点处于胎儿发育的不同易感期，会对胎儿结局产生不同影响。研究发现，母体孕期感染时间越早，胎儿罹患先天性风疹综合征的概率越高，症状也越严重。血清学检测技术的发展为感染诊断提供了科学依据，也更清晰地揭示了感染时间与胎儿结局的关联，证实妊娠早期是胎儿感染风疹的关键易感期。一项具有里程碑意义的研究对1000余名孕期不同阶段确诊风疹感染的女性进行了前瞻性随访，对其子女随访至2岁时发现，妊娠11周前感染的母亲，其子女100%合并先天性心脏病和耳聋；妊娠13-15周感染的母亲，其子女35%仅表现为耳聋；而妊娠16周后感染的母亲，其子女未发现任何发育缺陷。

1969年，风疹疫苗问世，在随后的数十年里，发达国家的风疹感染几乎被彻底消除。风疹疫苗被纳入儿童常规免疫规划，儿童在12月龄和4岁时接种麻疹-腮腺炎-风疹联合疫苗。因此，发达国家的多数育龄女性在孕前已获得风疹免疫力，群体免疫效应也使得美国自2012年起无风疹病毒本土传播病例。目前，美国疾病控制与预防中心报告显示，美国每年的先天性风疹综合征病例不足1例，且均与境外旅行相关。

得益于卓有成效的免疫接种和根除工作，许多年轻医师从未接触过先天性风疹综合征病例。但这一公共卫生领域的成功案例仍具有现实意义：风疹在医疗资源匮乏的国家仍在流行，同时，反疫苗运动和免疫接种率下降，也让风疹在发达国家的重新流行成为日益严峻的隐患。

颇具讽刺意味的是，由于风疹几乎被根除，且缺乏合适的动物模型，风疹病毒影响胎儿大脑发育的病理生理学机制尚未被充分阐明。20世纪60年代风疹疫情期间，对流产胎儿和夭折新生儿的组织病理学研究有限，仅发现多个器官系统存在病变，与先天性风疹综合征的临床症状相符。体外人类细胞培养研究显示，风疹病毒偏好感染星形胶质细胞，而对少突胶质细胞无明显感染性。2016年的一项最新研究通过免疫组织化学技术，在3例先天性风疹综合征夭折新生儿病例中检测到了病毒抗原，发现风疹病毒主要存在于大脑皮质颗粒层祖细胞和心肌成纤维细胞两种细胞中。在大脑这一特定区域发现风疹病毒颗粒，为先天性风疹综合征患者出现小头症、神经功能损伤和发育障碍的原因提供了合理解释。研究人员还在胎儿睫状体内发现了类似现象，这可能是先天性风疹综合征眼部病变的发病前兆。

目前学界提出了风疹病毒致畸的两种机制：一是诱导细胞凋亡导致细胞死亡，二是通过抑制肌动蛋白组装阻碍细胞有丝分裂。有研究推测，器官形成的完成和胎儿免疫系统的发育，可能是感染时间决定胎儿结局的关键因素，但这一假说仍需更多证据支持。

先天性巨细胞病毒感染：当下的挑战

先天性巨细胞病毒感染长期被认为是导致发育障碍的重要原因，但其与风疹病毒不同，预防和治疗难度较大，至今仍是发达国家和发展中国家普遍存在的先天性感染。风疹病毒和寨卡病毒均为RNA病毒，仅会引发轻症发热，而巨细胞病毒为DNA病毒，可引发长期无症状感染，且存在激活复发的可能。值得注意的是，全球约50%的人群在40岁前均感染过巨细胞病毒。

19世纪80年代就已有关于先天性巨细胞病毒感染相关症状的病例报道，但直至1956年，伯德桑等人首次将新生儿早逝与脑组织中的病毒包涵体相关联，证实了该疾病的病毒性感染病因。如今，先天性巨细胞病毒感染仍是最常见的先天性感染，美国的活产婴儿感染率为0.2%-0.7%。非白种人种族和低社会经济地位是先天性巨细胞病毒感染的危险因素，这也凸显了医疗资源不均对产前感染的影响。

10%的先天性巨细胞病毒感染患儿在出生时即表现出症状，包括低出生体重、小头症、瘀点、肝脾肿大和听力损失，其中50%-75%的患儿会出现长期发育障碍，包括认知缺陷、运动障碍、听力障碍和癫痫（表3）。一项针对170例有症状先天性巨细胞病毒感染患儿的研究显示，约1/3的患儿在随访中出现神经功能损伤，其中62%为重度智力障碍。其他针对有症状先天性巨细胞病毒感染患儿的纵向研究显示，约30%-50%的患儿合并脑性瘫痪，且其中大部分同时存在智力障碍。值得注意的是，出生时合并小头症，是有症状先天性巨细胞病毒感染患儿发育结局不良的最重要预测因素。

90%的先天性巨细胞病毒感染患儿在出生时无明显症状，但其中15%-25%会出现感音神经性听力损失。这类出生时无症状的患儿，其智力水平和学业表现与普通人群基本相当。迟发性听力损失的发现表明，先天性巨细胞病毒感染等先天性疾病可能存在隐匿的后遗症，在出生时无明显表现，需要在儿童期进行进一步检查。先天性巨细胞病毒感染患儿的长期发育结局，仍是目前的研究热点。

与风疹病毒相似，研究证实巨细胞病毒的孕期感染时间也会影响胎儿结局。有趣的是，巨细胞病毒的宫内传播率在妊娠晚期最高，但胎儿出生时出现症状的概率在妊娠早期最高。一项针对200余例确诊母体原发性巨细胞病毒感染的妊娠案例研究显示，羊膜穿刺术检测发现，妊娠早、中、晚期的宫内传播率分别为30%、38%和72%，但出生时的症状性感染率分别为28%、14%和0%，妊娠晚期感染的患儿在随访中听力和发育均正常。

巨细胞病毒防治的最大难点在于，免疫功能正常的成人感染后通常无症状，且血清阳转的平均年龄为28岁，与女性的生育高峰年龄重合。母体孕期原发性感染是胎儿先天性感染的最主要原因，但不同血清型的继发性感染也可能导致胎儿感染。

研发巨细胞病毒疫苗是众多医学和科研机构的工作重点，目前已有多种候选疫苗处于研究阶段，但截至目前，尚无上市的巨细胞病毒疫苗。2009年，一项针对育龄女性的二期临床试验显示，重组巨细胞病毒包膜糖蛋白疫苗的保护效力仅为50%，且疫苗接种组仍出现1例先天性感染病例。目前正在开展的临床试验，重点关注造血干细胞移植患者的新型疫苗研发。巨细胞病毒有效疫苗的研发面临诸多挑战，包括缺乏合适的动物模型，且直至近期，学界才认识到细胞免疫相较于中和抗体，在抵御该病毒中发挥着更重要的作用。

在尚无疫苗可用的情况下，学界采取了其他干预策略来应对巨细胞病毒感染，其中抗病毒药物被用于减轻感染后的不良后果。一项研究显示，有症状的先天性巨细胞病毒感染患儿在出生后6个月内口服缬更昔洛韦，其2岁时的听力和发育结局均得到改善。目前还有临床试验正在探究，孕期使用抗病毒药物或巨细胞病毒高效价免疫球蛋白进行被动免疫，是否能改善胎儿结局。

成人巨细胞病毒感染的病理生理学机制已有较多研究，但该病毒破坏胎儿大脑发育的核心机制复杂且尚未明确，主要原因是缺乏合适的动物模型，限制了先天性感染发病机制的研究。有研究推测，病毒的基因产物会干扰细胞的正常生理活动，诱导细胞凋亡、异常增殖和炎症反应，进而破坏胎儿的正常发育过程。不过，神经科学技术的最新进展，如人类脑类器官模型的构建，或将为先天性巨细胞病毒感染的基础研究提供助力，并有望在未来十年推动相关治疗手段的研发。

新生儿巨细胞病毒筛查仍是目前的研究热点，同时也存在诸多争议。拟采用的筛查方式包括对新生儿听力筛查未通过的患儿进行检测，以及对所有新生儿进行普筛。美国犹他州于2013年率先实施了前者，即“靶向听力筛查”策略。抗病毒药物临床试验的结果，或将影响未来各国相关公共卫生政策的制定，若巨细胞病毒普筛得以实施，其将成为首个被纳入新生儿常规普筛的先天性感染疾病。

先天性寨卡综合征：新发现的病原体

对胎儿发育存在有害影响的感染性疾病种类仍在不断增加，新型先天性感染的发现主要通过两种途径：一是对罕见产前感染病例进行系列报道并开展纵向随访，二是在新发疫情中通过流行病学调查发现相关病例。2015-2016年美洲寨卡病毒疫情的暴发，就是后一种途径的典型案例。寨卡病毒作为产前感染病原体的发现过程，表明导致发育障碍的病原体可能随时出现，而从其他先天性感染研究中获得的经验，对临床诊疗和公共卫生应对具有关键指导意义；同时也体现了现代科学技术和全球通信网络，在推动该疾病病理生理学机制快速研究和认知方面的重要作用。

寨卡病毒于1947年在乌干达的寨卡森林首次被发现，在2007年密克罗尼西亚雅浦岛出现大规模疫情、2013年法属波利尼西亚暴发疫情前，该病毒仅在非洲和亚洲引发轻症蚊媒传播疾病，且此前从未发现其与出生缺陷存在关联。直至2016年，巴西寨卡病毒疫情期间先天性小头症病例激增，二者的关联才被证实。

全球范围内大量的公共卫生和临床研究，让学界迅速掌握了先天性寨卡综合征的临床谱和发病机制。寨卡病毒是一种RNA病毒，主要通过蚊虫叮咬传播，也已证实存在性传播途径。孕期寨卡病毒感染会导致神经元迁移障碍和神经元凋亡，引发胎儿大脑发育中断综合征，主要表现为五大结构性异常：重度小头症伴颅骨塌陷、大脑皮质变薄（伴钙化和脑回形态异常）、眼部异常、关节挛缩和肌张力增高，听力损失也较为常见。尽管其他先天性感染也可能出现部分相似症状，但该症状组合为先天性寨卡综合征所特有。

先天性寨卡综合征的颅脑病变主要表现为小头症和颅缝重叠，脑部病变还可能包括不同程度的脑炎，进而发展为皮质发育停滞，伴随皮质变薄、脑回形态异常、颅内钙化、脑积水、先天性关节挛缩、眼部异常和听力损失。受先天性寨卡综合征影响的患儿均表现出严重的发育迟缓，且存在终身发育障碍的高风险。但由于寨卡病毒作为先天性感染病原体的发现时间较短，受感染的患儿尚未进入青春期或成年期，其感染的长期影响仍存在诸多未知。

巴西的一项针对121例先天性寨卡综合征患儿的研究显示，患儿在2岁6月龄时均表现出重度发育迟缓，在贝利婴儿发育量表的所有功能领域，发育水平均仅相当于2-4月龄婴儿。与巨细胞病毒相似，研究发现，孕期寨卡病毒暴露但出生时表现“正常”的婴儿，后续也可能出现隐匿的发育障碍。尽管孕期寨卡病毒暴露但出生时头围正常的儿童，其神经异常发生率低于小头症患儿，但一项针对109例此类儿童的纵向研究显示，在6月龄至3岁6月龄的随访中，68%的儿童出现了神经异常症状，包括神经系统检查提示的运动功能障碍、喂养困难和脑部影像学异常。值得注意的是，该队列中64%的儿童，其发育评估结果处于平均及以上水平。

对于孕期寨卡病毒暴露的婴儿，无论是否确诊先天性寨卡综合征，出生时的头围均是发育结局的最强预测因素，头围越小，发育表现越差。针对该人群的后续纵向研究，将进一步明确此类儿童的临床表型。

寨卡病毒的相关研究发现，与风疹病毒和巨细胞病毒存在诸多相似之处。与巨细胞病毒相同，80%的寨卡病毒感染者无症状，因此该病毒的检测存在较大难度。但与其他先天性感染不同，寨卡病毒的虫媒传播特性，使其感染预防需要采取不同的策略，如发布旅行预警、使用驱蚊剂、穿戴长袖衣物等。此外，寨卡病毒的孕期感染时间也会影响胎儿结局，妊娠早期感染的胎儿，罹患重症先天性寨卡综合征的概率高于晚期感染的胎儿，低社会经济地位的女性感染风险也更高。

尽管寨卡病毒感染的发现时间较短，但合适的动物模型和类器官模型，已为学界研究其影响胎儿大脑发育的潜在发病机制提供了极大助力。小鼠模型研究证实，给孕鼠接种寨卡病毒后，病毒可穿过胎盘侵入胎儿组织，且相较于其他器官，病毒更偏好侵入并在胎儿脑组织中复制，尤其是神经祖细胞。研究还发现，寨卡病毒会干扰神经组织的增殖，导致细胞死亡、皮质层结构破坏，在小鼠和人类脑类器官模型中均观察到脑容量减少的现象。另有研究表明，寨卡病毒感染会破坏中心体，导致神经祖细胞分裂不均、提前分化、祖细胞数量减少，进而引发皮质变薄。表观遗传改变也可能参与发病过程，一项研究显示，寨卡病毒感染会通过影响甲基化模式，改变人类和病毒RNA的拓扑结构，从而促进病毒复制。

寨卡病毒是否会持续构成威胁，还是仅为一次短暂的大流行？目前答案尚未明确。2016年后，寨卡病毒新发感染病例大幅减少，这在很大程度上得益于群体免疫效应，但该病毒仍有可能在蚊虫传播风险较高的地区重新流行或成为地方性流行病。尽管如此，作为一种新发现的先天性感染病原体，其在大流行背景下的出现，仍具有重要的研究和防控意义。

核心规律与临床意义

风疹病毒、巨细胞病毒和寨卡病毒作为重要的产前感染病原体，其研究揭示了多项具有重要临床意义的核心规律。

规律1：母体感染的病情严重程度与胎儿结局往往不成正比

上述三种产前感染的病原体，最初均被认为是良性病原体，因为成人或儿童感染后的症状轻微甚至无症状。但这些病原体却会选择性地损害发育中的胎儿细胞，导致严重的发育障碍。因此，在考虑产前感染为婴幼儿发育障碍的病因时，即使母体无感染症状，也不能排除该诊断，反而收集母体的感染暴露危险因素史更为重要。

规律2：感染时间至关重要

产前感染引发的胎儿躯体异常，与母体孕期感染的时间节点相关。妊娠早期，尤其是器官形成的关键阶段发生感染，可能导致胎儿出现更严重的结局，常伴随结构性畸形；而妊娠晚期感染，胎儿的症状通常较隐匿，但这些隐匿症状（如耳聋、学习障碍）仍可能对儿童的生活产生重大影响。

规律3：此类发育障碍为可预防的疾病

感染大多可通过一定手段预防，因此这类先天性感染引发的发育障碍也可预防。产前感染的预防可采取多种公共卫生手段，全民免疫接种和群体免疫是根除感染的最有效策略；在尚无疫苗可用的情况下，勤洗手、使用个人防护用品，以及对易感人群采取旅行限制等措施，也能有效预防感染；对于动物源性传播的疾病，媒介生物控制也能发挥一定作用。

规律4：即便感染无法预防，先天性感染仍可治疗

尽管孕期感染干预措施的疗效仍在研究中，但在新生儿期和儿童期，有多种手段可减轻先天性感染引发的发育障碍，且早期干预往往能带来更好的结局。目前，抗病毒药物的研究仍在进行中，但多种治疗手段已证实有效，例如，感音神经性听力损失患儿可通过助听器或人工耳蜗改善听力，发育迟缓患儿可从早期康复干预中获益。此外，明确发育障碍的病因，对评估后续妊娠的感染风险也具有重要意义。

规律5：因先天性感染可治疗，诊断检测至关重要

值得注意的是，在减轻发育障碍的关键干预期，许多患者并无明显症状。因此，完善的诊断检测手段，结合监测或筛查方案识别高危人群，具有至关重要的意义。至于应通过对所有孕妇或所有新生儿进行监测还是筛查来实现，目前尚未形成定论。

发育障碍与新发感染的研究展望

近期，新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引发的新冠肺炎大流行席卷全球，也引发了学界对胎儿感染风险的关注。尽管相关研究仍在进行中，但目前来看，该病毒的母胎传播风险极低，且其引发的神经并发症，似乎与继发性全身炎症或缺氧相关，而非病毒本身的神经毒性所致。

目前尚未证实新型冠状病毒对成人具有嗜神经性和神经毒性。一项针对55例感染新型冠状病毒的孕妇和46例新生儿的研究，未发现明确的母胎垂直传播证据；另一项针对33例感染孕妇的病例系列研究显示，3名新生儿检测出新型冠状病毒感染，但无法确定感染发生在宫内还是出生后。

母体感染新型冠状病毒后，感染引发的炎症反应等后续效应，最终可能影响胎儿的神经发育轨迹，其对胎儿结局的长期影响，仍需纵向研究数据进一步阐明。本文探讨的核心规律，将为该新型病毒的临床判断和研究开展提供指导。

结论

产前感染是一个动态变化且可解决的问题，历史研究为产前感染的当下和未来诊疗提供了宝贵的经验。这些核心规律不仅有助于家属了解患儿的病情，也为制定产前感染的公共卫生防控和研究策略提供了依据。目前，学界在感染影响大脑功能的机制研究方面已取得重大进展，期待未来能像根除风疹一样，消除部分引发发育障碍的感染性病因，造福下一代。

致谢

本文作者感谢保罗·利普金、玛丽·莱珀特、玛丽亚·亚历杭德拉·加西亚-多明格斯和伊莱恩·斯塔辛科对本文提出的宝贵修改意见。卡洛斯·A·帕尔多的研究工作得到了巴特·麦克莱恩神经免疫研究基金和美国国立卫生研究院（R01-NS110122）的资助。作者声明无任何可能被视为存在利益冲突的相关利益。

数据可用性声明

本文未生成或分析相关数据集，因此不涉及数据共享。

表1 与神经发育障碍相关的产前感染

弓形虫病、梅毒、水痘、人细小病毒B19、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、先天性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎、人类免疫缺陷病毒、西尼罗河病毒、基孔肯雅病毒、柯萨奇病毒、肝炎病毒、寨卡病毒

表2 先天性风疹综合征的病例定义
疑似病例 临床诊断病例 确诊病例
未达到临床诊断或确诊病例标准，但存在以下一项或多项表现的婴儿：白内障、先天性青光眼、先天性心脏病（最常见为动脉导管未闭或周围肺动脉狭窄）、听力损伤、色素性视网膜病变、紫癜、肝脾肿大、黄疸、小头症、发育迟缓、脑膜脑炎、骨透光线病变 无风疹感染实验室确诊证据，但存在以下情况之一，且无更合理病因的婴儿：具备白内障/先天性青光眼、先天性心脏病、听力损伤、色素性视网膜病变中的至少两项；或具备上述一项，同时合并紫癜、肝脾肿大、小头症、发育迟缓、脑膜脑炎、骨透光线病变中的至少一项 具备上述先天性风疹综合征相关临床症状至少一项，且存在以下一项或多项风疹先天性感染实验室证据的婴儿：分离出风疹病毒；检测到风疹特异性IgM抗体；婴儿风疹抗体水平持续高于母体抗体被动转移的预期水平，且持续时间更长（即风疹抗体滴度未按每月下降2倍的预期速率降低）；标本风疹病毒聚合酶链反应检测阳性

表3 先天性感染可能引发的发育障碍
出生时即刻表现 小头症、癫痫、瘀点、紫癜、黄疸、肝脾肿大、胎儿水肿、低出生体重
检查后发现 感音神经性听力损失、视网膜炎、颅内钙化、脑积水、血小板减少症
远期表现 脑性瘫痪、智力障碍、学习障碍、注意缺陷多动障碍、迟发性听力损失、癫痫、喂养障碍

缩写词对照表
缩写 英文全称 中文全称
BBB Blood brain barrier 血脑屏障
CRS Congenital rubella syndrome 先天性风疹综合征
CZS Congenital Zika syndrome 先天性寨卡综合征
ZIKV Zika virus 寨卡病毒