TACA-18 肥大细胞和自闭症

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TACA-18 肥大细胞和自闭症

原文链接：Mast Cells and Autism



肥大细胞是一种白细胞，存在于全身的结缔组织中，包括皮肤下方、血管和淋巴管附近，以及神经、肺和肠道中。我们在提到过敏时主要想到肥大细胞，但它们的作用远不止于此。体内的肥大细胞是免疫系统的一部分，协调免疫反应。

最重要的是，肥大细胞疾病越来越与自闭症联系在一起。



本文包括：

• 什么是肥大细胞疾病？
• 肥大细胞活化的症状
• 肥大细胞与血脑屏障
• 肥大细胞活化的治疗
    - 去除诱因
    - 补充剂
    - 药物
• 镇静免疫反应
• 诊断特应性（过敏性）疾病
    - 眼下黑眼圈
    - 皮肤划痕症
    - 治疗并观察改善
    - 实验室检查
• 可诊断和治疗肥大细胞活化的医生
• 其他资源

什么是肥大细胞疾病？

肥大细胞是独特的免疫细胞，在骨髓中产生，作为未成熟细胞在循环中短暂旅行，然后成熟进入组织。每个肥大细胞含有约500个分泌颗粒，每个颗粒含有多达50种重要的生物介质，如参与过敏反应的组胺。

如果静止的肥大细胞被过敏反应刺激，将导致肥大细胞"脱颗粒"，意味着肥大细胞的颗粒将释放其内容物，包括组胺、白细胞介素、血小板活化因子、前列腺素、蛋白多糖和酶（如类胰蛋白酶）。然而，在接下来的6-24小时内，其他炎症分子被释放。事实上，现在已知肥大细胞在暴露于神经免疫触发因素（如压力、激素和病原体）时，可以在不释放组胺的情况下释放炎症分子。

下图显示受刺激的肥大细胞脱颗粒时发生的情况。



正如自闭症是一个谱系，肥大细胞疾病也是如此。它们从严重到轻微问题不等，但大多数是可治疗的。

肥大细胞活化可分为几类：

原发性肥大细胞活化
• 这发生在产生过多肥大细胞并自发释放其内容物时。
• 这包括肥大细胞增多症，表现为血清类胰蛋白酶升高。

继发性肥大细胞活化
• 这发生在肥大细胞被食物、药物、感染或昆虫叮咬等触发因素激活时。
• 其特征是荨麻疹、皮疹、低血压，甚至过敏反应。

特发性肥大细胞活化综合征（MCAS）
• 该诊断有严格的标准。
• 包括反复发作的过敏反应以及其他过敏症状，如荨麻疹、肿胀、低血压和腹泻。
• 这些发作与类胰蛋白酶升高有关，但肥大细胞可以在不释放组胺或类胰蛋白酶的情况下释放炎症分子，如前列腺素D2（PG2）和IL-6。

肥大细胞活化，未特指
• 这有一套较宽松的标准。
• 肠道问题在该诊断中很常见。
• 肥大细胞对气味、压力和毒素有反应，但不释放类胰蛋白酶。

食物不耐受
• 这发生在一个人无法消化特定食物或食物引起不良行为时。

组胺不耐受
• 这发生在身体产生过多组胺或无法分解食物中的组胺时。
• 这与二胺氧化酶（DAO）活性低有关。

请注意，这些都是不同的诊断。

涉及肥大细胞的疾病

这些是涉及肥大细胞的特应性（过敏性）疾病和其他疾病：

• 过敏
• 哮喘
• 湿疹
• 食物不耐受
• 嗜酸性粒细胞性食管炎
• 特发性荨麻疹
• 肥大细胞增多症
• MCSS（多种化学物质敏感综合征）
• 非IgE食物过敏
• 鼻炎
• Ehlers-Danlos综合征（EDS）
• 体位性直立性低血压（POTS）
• 慢性炎症反应综合征（CIRS）
• 蜱传疾病（如莱姆病和共感染）
• 现在……我们可以把自闭症加入这个列表。

肥大细胞活化的症状

了解肥大细胞活化的症状很重要，这样您可以在孩子出现这些困难时识别它。然而，肥大细胞疾病中不一定存在所有这些症状，它们可能随机出现和消失。

• 腹泻
• 潮红
• 头痛
• 脑雾
• 荨麻疹
• 低血压
• 瘙痒
• 肌肉疼痛
• 心悸
• 呼吸急促
• 皮肤对卫生用品或外用产品敏感
• 周围神经病变（麻木、刺痛）


来源：The Mast Cell Disease Society, Inc. (TMS)

肥大细胞与血脑屏障（BBB）

大脑没有对抗感染的免疫细胞。相反，它有调节大脑免疫的小胶质细胞。肥大细胞包围着保护大脑免受毒素和病原体侵害的血脑屏障。因此，这使得肥大细胞成为大脑的守门人。它们控制着血脑屏障，允许分子进入大脑激活小胶质细胞。当小胶质细胞增加时，我们看到大脑炎症。有趣的是，在死后被诊断为自闭症的人的大脑中发现了增加的小胶质细胞。此外，肥大细胞可以释放分子，这些分子本身可以激活小胶质细胞，然后小胶质细胞释放促炎介质。

换句话说，活化的肥大细胞可以增加血脑屏障的通透性，这导致大脑炎症和自闭症。



肥大细胞活化的治疗

肥大细胞活化的治疗包括限制导致肥大细胞脱颗粒的诱因，稳定肥大细胞，以及抑制某些介质释放后的作用（如组胺、白三烯等）。

去除诱因

肥大细胞活化的首要干预措施始终是识别并从您的身体、饮食和环境中去除诱因。每个人的诱因都不同。不幸的是，没有测试可以确定您孩子的肥大细胞诱因。因此，这需要一些侦探工作。



需要考虑的可能诱因包括：

• 麸质
• 酪蛋白
• 环境过敏原
• 香水（包括精油）
• 电磁波（EMF）
• 阻燃剂
• 热和/或冷
• 塑料
• 聚乙二醇（PEG）
• 压力
• 霉菌
• 病毒和细菌
• 草甘膦
• 重金属
• 人工色素
• 防腐剂
• 高组胺食物，如发酵食品、熏肉、奶酪、牛油果、番茄和香料。在这里找到列表。
• 高水杨酸盐食物
• 高度致敏食物

请注意：任何食物都可能成为您孩子的诱因。您可能需要进行排除饮食来确定哪些食物有问题。

治疗肥大细胞活化的补充剂

有些补充剂有很多益处，包括稳定肥大细胞、分解组胺、调节免疫系统和减少炎症。因此，使用特定补充剂可能会改善症状。



抑制肥大细胞的补充剂：

• 槲皮素
    - 抑制组胺、前列腺素和白三烯的释放，但酚含量高。
    - 粉末形式的吸收率不到10%

• 木犀草素
    - 抑制肥大细胞活化，酚含量低于槲皮素
    - 进入大脑

• 维生素D
    - 确保检测血液中维生素D3（1, 25-OH）的水平
    - 抗炎

• 芦丁
    - 在肠道分解后抑制组胺释放

支持免疫系统的补充剂：

• 姜黄素
    - 抑制肥大细胞脱颗粒，但它也降低DAO

• 锌
    - 抑制过敏反应

• 维生素C
    - 增加DAO以分解组胺

• 维生素E
    - 抑制组胺释放

抗氧化补充剂

• 白藜芦醇
    - 抑制IgE过敏反应
    - 酚含量非常高

• 绿茶（EGCG）
    - 抗过敏

• 碧萝芷
    - 抗氧化剂；抑制组胺释放

抗焦虑补充剂

• 镁
    - 缺乏导致肥大细胞增加

• 南非醉茄
    - 可能有助于压力和焦虑

代谢组胺的补充剂

• DAO（二胺氧化酶）
    - 分解组胺

• 维生素B6
    - 使DAO能够分解组胺

• 双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌
    - 降解组胺的益生菌

支持大脑功能的补充剂

• 亚叶酸钙
    - 将叶酸推入大脑以支持认知

请注意以下几点：

1. 容易发生肥大细胞活化的儿童对补充剂可能非常敏感。因此，所选补充剂的质量非常重要。它们应纯度大于95%，不含酪蛋白、麸质、乳糖、染料、PEG和其他添加剂。

2. 如果您的孩子COMT酶功能缓慢（显示为COMT++），他们不能很好地分解肾上腺素和多巴胺。因此，他们在处理儿茶酚时可能有问题。槲皮素和绿茶提取物都含有很高的儿茶酚。因此，COMT纯合子的人在服用它们时可能会出现焦虑增加和其他不良影响。

3. 此外，大多数有助于组胺的补充剂酚含量高。如果您的孩子对酚敏感（如巧克力或浆果），您必须非常小心为孩子选择什么补充剂。您可以在TACA关于酚、水杨酸盐和添加剂的文章中找到酚敏感的症状。

治疗肥大细胞活化常用的药物

根据患者的症状，有许多药物用于治疗肥大细胞活化。



药物：

• 组胺1受体阻断剂
    - 羟嗪（Atarax）
        - 这也是一种抗焦虑药物
    - 多塞平（Silenor）
    - 赛庚啶（Periactin）
        - 这也是抗血清素能的；对肠道问题和头痛有效
    - 氯雷他定（Claritin）
    - 非索非那定（Allegra）
    - 苯海拉明（Benadryl）
        - 避免红色药丸。使用透明胶囊。
    - 西替利嗪（Zyrtec）

• 组胺2受体阻断剂
    - 法莫替丁（Pepcid, Pepcid AC）

• 肥大细胞稳定剂
    - 色甘酸
        - 色甘酸钠、Gastrocom——口服形式
            - 它是一种弱肥大细胞抑制剂。在肠道吸收不到5%。身体很快适应它。
        - Nasalcrom——鼻喷雾
        - Opticrom——眼药水
    - 酮替芬（弱肥大细胞稳定剂和H1阻断剂）
        - Zaditor——眼药水

• 白三烯阻断剂
    - 孟鲁司特（Singulair）
        - 对哮喘有用
    - 扎鲁司特（Accolate）
    - 齐留通（Zyflo）

• 抗体中和剂
    - 奥马珠单抗（Xolair）
        - 这是注射剂。
        - 批准用于4岁及以上儿童，用于慢性哮喘和慢性荨麻疹（瘙痒）。

其他与肥大细胞无关的治疗考虑

镇静免疫反应

虽然这些干预措施与肥大细胞无关，但它们仍可能帮助您的孩子。除补充剂和药物外，许多人通过免疫调节来镇静免疫反应而获得成功。

请记住，有肥大细胞活化问题的人往往非常敏感，所以如果您使用LDN、LDA或顺势疗法，请找一位熟悉治疗肥大细胞疾病的医生，并以非常低的剂量缓慢引入。

低剂量纳曲酮（LDN）

许多家长告诉我们，他们使用LDN治疗肥大细胞活化获得缓解。LDN是一种处方竞争性阿片受体拮抗剂药物。当以非常低的剂量（<1 mg/天）给予纳曲酮时，它可以减少炎症、疼痛，并帮助调节免疫系统。通常在夜间以递增剂量引入。

低剂量过敏原（LDA）免疫疗法

这种方法主要用于使身体对环境和食物过敏原脱敏。请确保使用认证医生来监督这种方法。

顺势疗法

顺势疗法是"以毒攻毒"的理论。它基于这样的想法：在健康人身上产生疾病症状的物质，当你以非常稀释的量给予表现出相同症状的病人时，会有治愈效果。通过触发身体自身的愈合过程，这种方法恢复稳态。同样，请确保您的医生熟悉肥大细胞活化，并知道要以非常低和缓慢的剂量给药。

正念/冥想

压力加剧肥大细胞活化。因此，减轻压力对镇静肥大细胞和免疫系统有深远影响。冥想和正念让心灵平静，对身体有极大的积极作用。教孩子这种练习可能很困难，但融入瑜伽、呼吸练习和积极的态度都可以产生巨大影响。

诊断特应性（过敏性）疾病

接下来我们将讨论如何诊断肥大细胞活化状况。下面我们列出了一些需要寻找的危险信号和专家通常会做的实验室检查。

眼下黑眼圈

寻找您孩子眼睛下方的黑眼圈。我们称这些为"过敏眼影"。虽然肥大细胞不是眼下黑眼圈的唯一原因，但大多数有黑眼圈的人对肥大细胞治疗有反应。



皮肤划痕症

皮肤划痕症（在皮肤上写字）是肥大细胞过度活跃的另一个暗示。这发生在皮肤中的肥大细胞对压力有反应时。如果您用钝物刮擦皮肤表面，几分钟后皮肤会变得凸起和发红吗？请看下面的图片示例。



治疗并观察改善

最后，检查肥大细胞疾病最简单的方法是治疗它，然后观察整体症状是否改善。

实验室检查

然而，一些实验室检查会有用。肥大细胞疾病的测试通常包括以下测试。

实验室检查：

• IgE、IgA和IgG（以及IgG亚类1和4）
• 抗IgE受体抗体（嗜碱性粒细胞活化）
• 肝素
• IL-8（一种促炎细胞因子）
• IgE（RAST）测试至少包括：
    - α-半乳糖
    - 乳制品（酪蛋白、乳球蛋白）
    - 小麦（麸质）
    - 尘螨
    - 真菌（霉菌）
    - 草
    - 花粉
    - 动物皮屑
• IL-4、IL-6（促炎细胞因子）
• 前列腺素-D2
• 类胰蛋白酶（最好在有反应时测试以获得最准确的结果）
• 24小时尿液组胺
    - 必须收集并冷藏送检
• 甲基组胺或MIA
    - 必须收集并冷藏送检
• 23BPG=2, 3-Dinor-11 (beta)-PGF (2a)
    - 必须收集并冷藏送检
• 前列腺素D2（PGD2）
    - 必须收集并冷藏送检
• 重金属（尿液中）
• 霉菌毒素（尿液中）

可诊断和治疗肥大细胞活化疾病的医生

现在您有了这些信息，您可能想知道什么类型的医生可以诊断和治疗肥大细胞活化。

如果您的孩子有胃肠道问题，您需要专业的胃肠病学家和过敏团队。您的孩子可能患有嗜酸性粒细胞性食管炎、肠道肥大细胞增多症或嗜酸性粒细胞性胃肠炎。重要的是评估粪便中的组胺、钙卫蛋白和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白。您可以在APFED找到合格胃肠病学家的名单。

通常，最有能力诊断您孩子肥大细胞疾病的医生是经过专门培训的过敏科医生或血液科/肿瘤科医生。为您孩子找到一位的最佳方法是在许多专门的肥大细胞Facebook群组中寻求当地推荐。您需要一个熟悉肥大细胞活化疾病的群组，而不仅仅是肥大细胞增多症。一个好的例子是Mast Cell Society Facebook Group。

功能医学医生非常适合将拼图的各个部分拼凑在一起，他们应该能够让孩子试用可能有帮助的补充剂或药物。然而，他们可能没有进行评估存在哪种肥大细胞疾病所需的培训，也没有进行鉴别诊断以排除其他类似肥大细胞疾病的状况。这就是为什么如果您的孩子有症状，应该考虑在孩子的医疗团队中加入一位专家。

最后，虽然过敏科医生可以确定IgE过敏原，知道这些是什么很重要，但同样重要的是要记住，过敏测试不会识别所有肥大细胞诱因或敏感。找到您孩子的诱因并不总是医生可以帮助您的事情。您可能需要在家中进行排除和挑战饮食，如上面治疗部分所述。

看医生时要做好准备

无论您选择哪种专家，确保带上您孩子反应和行为的记录。记日记，拍皮疹照片，录下行为视频，并始终带上以前的实验室检查结果。这将让医生准确了解您所看到的情况以及您为什么要考虑将肥大细胞活化疾病作为可能的诊断。

结论

许多流行病学研究表明自闭症和肥大细胞疾病之间存在强烈关联。许多自闭症谱系的人经历肥大细胞活化，表现为不同的症状。治疗肥大细胞活化可以改善自闭症的核心症状。

其他资源

• Mast Cell Activation Disorder: A Primer for the Gastroenterologist (2020)
• Mast Cells in Gut and Brain and Their Potential Role as an Emerging Therapeutic Target for Neural Diseases (2019)
• Is a subtype of autism an allergy of the brain? (2013)
• Brain mast cells link the immune system to anxiety-like behavior (2008)
• Mast Cell Research by Dr. Theoharides at Tufts University
• Mast Cells, Stress, Fear and The Autism Spectrum Disorder (2019)
• Atopic diseases and inflammation of the brain in the pathogenesis of autism spectrum disorders (2016)
• Ways to Address Perinatal Mast Cell Activation and Focal Brain Inflammation, including Response to SARS-CoV-2, in Autism Spectrum Disorder (2021)
• Luteolin supplements: All that glitters is not gold (2021)
• The Mast Cell Disease Society, Inc.
• Mast Cell Activation Syndrome: Proposed Diagnostic Criteria (2010)
• Mast Cells: The immune gate to the brain (1990)

特约编辑

Theoharis Theoharides, BA, MS, MPhil, PhD, MD, FAAAAI

Theoharides博士是塔夫茨大学医学院免疫学系药理学和内科学教授，以及分子免疫药理学和药物发现主任。他首次表明，以引起过敏反应而闻名的肥大细胞对炎症至关重要，特别是在大脑中，并参与多种随压力恶化的炎症性疾病，如过敏、哮喘、自闭症谱系障碍、湿疹、纤维肌痛、间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征、肥大细胞活化综合征、偏头痛、多发性硬化症、肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征和银屑病。Theoharides博士也是Algonot, LLC的科学总监。