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病毒感染与自闭症谱系障碍风险之间的关联：综述 · 作者信息： · 引用信息：Shuid, A.N.; Jayusman, P.A.; Shuid, N.; Ismail, J.; Kamal Nor, N.; Mohamed, I.N. Association between Viral Infections and Risk of Autistic Disorder: An Overview. Int. J. Environ. Res. Public Health 2021, 18, 2817. https://doi.org/10.3390/ijerph18062817
中文：舒伊德，A.N.；贾尤斯曼，P.A.；舒伊德，N.；伊斯梅尔，J.；卡迈勒・诺尔，N.；穆罕默德，I.N. 病毒感染与自闭症谱系障碍风险之间的关联：综述。《国际环境研究与公共卫生杂志》2021 年，18 卷，2817 期。 https://doi.org/10.3390/ijerph18062817· 学术编辑：吉纳维芙・贝克尔、玛丽亚・努南、保罗・B・乔恩武 · 稿件信息： · 接收日期：2021 年 1 月 11 日 · 录用日期：2021 年 3 月 5 日 · 发表日期：2021 年 3 月 10 日 · 出版声明：MDPI 在已发表地图的管辖权主张和机构隶属关系方面保持中立。 摘要：自闭症谱系障碍（ASD）是一种中枢神经系统（CNS）的神经发育疾病，表现为严重的沟通问题、社交互动障碍和刻板行为。新兴研究表明，病毒感染与包括自闭症在内的神经退行性和神经行为疾病之间可能存在关联。在子宫内神经发育的关键早期阶段发生病毒感染，可能会增加后代患自闭症的风险。本综述旨在强调包括与新冠病毒类似的病毒感染与自闭症病因之间的联系。我们使用 PubMed、Ovid/Medline 和谷歌学术数据库进行了文献检索。相关检索词包括 “风疹与自闭症”“巨细胞病毒与自闭症”“流感病毒与自闭症”“寨卡病毒与自闭症”“COVID - 19 与自闭症”。基于这些检索词，共获取了 141 篇文章，并对有关先天性或围产期病毒感染的婴儿或儿童以及自闭症行为的研究进行了评估。病毒感染可能导致自闭症的机制包括直接致畸作用，以及炎症或母体免疫激活对发育中大脑的间接影响。脑部成像研究表明，这些病毒感染引发的免疫反应可能会破坏大脑区域和结构的发育。因此，对于母亲在怀孕期间任何时候报告因病毒感染而发生炎症事件的婴儿，有必要进行长期随访，以监测自闭症的症状。研究病毒感染在 ASD 发展中的作用，可能是未来改善 ASD 预后的一条途径。早期筛查和诊断对于检测甚至预防 ASD 至关重要，这有助于减轻这种疾病的负担。 关键词：自闭症；自闭症谱系障碍（ASD）；神经发育；围产期；病毒感染；COVID - 19 1. 引言 自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征为社交和沟通障碍、兴趣受限、重复和刻板行为。ASD 患者的发育障碍程度各不相同，但对患者及其家庭的影响是改变生活的。20 世纪 60 年代和 70 年代发表的早期自闭症患病率研究报告显示，每 10000 名儿童中约有 4 - 5 例自闭症病例。自 20 世纪 90 年代以来，美国报告的自闭症估计患病率大幅上升。ASD 是当今影响儿童的最常见神经发育障碍之一。预计自闭症儿童的数量将超过患癌症、青少年糖尿病和儿童获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）的儿童数量总和。在所有始于儿童时期的精神障碍中，ASD 是五岁以下儿童残疾的主要原因。2010 年，全球报告了约 5200 万例 ASD 病例，患病率为每 1000 人中有 7.6 例，即每 132 人中有 1 例。美国的自闭症和发育障碍监测（ADDM）网络估计，2014 年 8 岁儿童中 ASD 的患病率为 1/54，高于 2000 年的 1/150。ASD 患病率的增加归因于公众意识的提高、诊断标准的变化、自闭症的早期诊断以及治疗靶点的发展。 令人沮丧的是，人们对这种复杂疾病的病因机制知之甚少，但已知 ASD 受遗传和环境因素的强烈影响。越来越明显的是，ASD 是一种异质性疾病。除了复杂的遗传因素外，早期神经发育关键时期的环境暴露与自闭症有关。产前环境，包括母体感染和炎症，以及围产期和产后接触各种物质，越来越被认为是自闭症的潜在风险因素。遗传背景也可能影响个体对感染的易感性。自 50 多年前发现自闭症与先天性风疹感染之间的关联以来，在随后的几年里，许多其他感染也与自闭症的发生联系在一起。流行病学研究和病例报告证明了风疹、麻疹和腮腺炎、多瘤病毒、巨细胞病毒和流感等病毒暴露与自闭症风险之间的联系。动物研究也表明，产前或产后早期感染可能导致后代出现急性和持续性的神经和行为异常，表现出自闭症和精神分裂症的特征。例如，怀孕中期的母鼠感染人类流感病毒，会导致行为和药理学异常，这被认为是由于母体抗病毒免疫反应，进而影响了胎儿大脑的发育。 鉴于炎症、细胞因子失调和抗脑抗体可能对大脑发育产生重大影响，免疫失调和自身免疫在自闭症中的潜在作用受到了特别关注。事实上，免疫功能障碍是导致 ASD 中观察到的神经发育缺陷的一个可能风险因素。据推测，病毒感染可能通过直接感染中枢神经系统、通过身体其他部位的感染引发中枢神经系统疾病，或通过改变母体或后代的免疫反应而导致 ASD。许多先前的研究表明各种病毒感染与 ASD 有关，尽管其他一些研究报告称没有关联。在这篇综述中，我们总结了越来越多的证据，包括人体研究和实验动物研究，这些证据支持病毒感染与自闭症风险之间可能存在的联系。 2. 方法 本叙述性综述通过电子文献检索，在 PubMed、Ovid/Medline 和谷歌学术数据库中查找相关文章。由于风疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒、寨卡病毒和新冠病毒与 ASD 有很强的关联且可能存在风险，因此将这五种病毒纳入研究范围。在检索过程中使用了以下检索词：（1）风疹与自闭症；（2）巨细胞病毒与自闭症；（3）流感病毒与自闭症；（4）寨卡病毒与自闭症；（5）COVID - 19 与自闭症。基于这些检索词，本综述共检索到 141 篇文章。对有关先天性或围产期病毒感染的婴儿或儿童以及自闭症行为的研究进行了评估，这些研究包括病例对照研究、流行病学研究和队列研究。同时也纳入了报告病毒感染与自闭症之间无关联的研究。检索没有时间限制，但只考虑以英文发表的、专门针对病毒感染和 ASD 风险的研究。 3. 孕期病毒感染 在感染发生时，先天性和适应性免疫系统的多种细胞会被激活，并参与控制和清除入侵病原体的过程。病毒可以通过细胞裂解直接杀死神经元，或者诱导细胞凋亡来影响神经元。先天性和适应性免疫反应的激活最终也可能通过直接损伤、杀伤、释放自由基、细胞激活和炎症导致神经元损伤。大量已发表的证据和报告表明，像 ASD 这样的神经行为疾病可能由全身性和神经性病毒感染引起。神经退行性和神经行为疾病可能导致中枢神经系统中神经元的结构和功能慢性进行性丧失。 女性在怀孕期间更容易受到感染。孕期会发生一些机械和病理生理变化，并且需要进行免疫适应以保护胎儿。与非孕期女性相比，孕期女性可能会受到感染更严重的影响。孕期发生的病毒感染在母亲身上可能表现出临床症状，也可能不表现出症状。它们可能对胎儿没有影响，也可能产生间接或直接影响。穿过胎盘屏障到达胎儿的病毒可能对胎儿发育造成毁灭性影响。胎儿和婴儿由于出生时中枢神经系统尚未完全发育或出生后仍不成熟，因此极易受到病毒损伤。孕期母体病毒感染会导致不良的宫内环境，并显著增加后代患神经精神疾病（如 ASD）的风险。鉴于风疹和巨细胞病毒等产前感染对中枢神经系统的致畸作用已得到充分证实，有人假设病毒可能作为致畸原导致自闭症。一项大型瑞典队列研究发现，在孕期的所有三个月中，受到多种感染因子影响的妊娠，其后代患 ASD 的风险都会升高。该研究还报告了住院诊断感染与 ASD 以及共患智力残疾之间存在一致的关联。 胎儿早期发育过程中的神经炎症可能会诱发 ASD 的精神病理和神经病理特征。事实上，神经免疫因素在包括那些早期大脑发育就发病的神经系统和神经精神疾病的病因中起着重要作用。胎儿对宫内感染的炎症反应似乎尤其会导致新生儿脑损伤和随后的神经残疾。辅助性 T 细胞，也称为 CD4 辅助性 T 细胞，是一种 T 细胞，通过帮助 B 细胞产生抗体、诱导巨噬细胞以及将中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞募集到感染和炎症部位，以及通过产生细胞因子和趋化因子，在适应性免疫系统中发挥核心作用。辅助性 T17 细胞尤其负责对细胞外挑战的免疫反应，其失调被认为是许多炎症性疾病的基础，并被认为在 ASD 中起作用。在病毒感染后，各种细胞因子的产生和释放通过受体介导的事件，对免疫细胞和中枢神经系统细胞产生重大影响。细胞因子可以由大脑直接产生，或者通过穿过不成熟的血脑屏障（BBB）到达中枢神经系统。白细胞介素（ILs）是一组在各种炎症过程中释放的细胞因子，它们是破坏胎儿大脑发育的潜在因素。在 ASD 患者的全血样本中发现了炎症细胞因子（如 IL - 1、IL - 6 和 IL - 17）和免疫调节细胞因子（如 IL - 2）的失调，这凸显了免疫反应在 ASD 发展中的重要性。 值得注意的是，IL - 6 被认为是母体全身炎症的一个指标，它可能影响胎盘 - 胎儿相互作用以及随后的胎儿大脑发育，从而增加后代患神经精神疾病的风险。它可能通过改变受影响后代的突触形成和影响突触功能，导致认知和行为缺陷。正常突触信号传递的受损可能会改变发育中大脑中神经递质的平衡，以及兴奋性和抑制性连接的数量。这些事件可能为一系列不良发育结果埋下伏笔。一项纵向研究表明，孕期 IL - 6 水平的升高可能会改变新生儿的大脑结构、执行功能和工作记忆能力。由于炎症标志物（尤其是 IL - 6）在整个大脑中都有表达，细胞因子似乎有可能在胎儿大脑发育的每个阶段影响正常的生长过程。 多项研究表明，在许多 ASD 样本的大脑、脑脊液（CSF）和外周免疫系统中存在类似炎症的状态。在自闭症患者的大脑尸检中发现了类似炎症的状态，表现为激活的细胞因子以及激活的小胶质细胞和星形胶质细胞。在自闭症儿童的脑脊液中也发现了细胞因子升高，这表明免疫激活状态在早期就已建立，并且似乎是永久性的。外周免疫系统的异常也可能与中枢神经系统中的类似炎症状态有关。在患有 ASD 的年幼儿童的血浆中，几种细胞因子和趋化因子（如 IL - 1β、IL - 6、IL - 8、IL - 12p40 和 IL - 17）升高，这些发现与沟通障碍和异常行为有关。简而言之，ASD 的病理生理学涉及遗传和免疫水平的多种变化，如炎症细胞因子升高和异常免疫反应。基于孕期病毒感染引起的炎症细胞因子反应与脑损伤之间的关系，人们认为母体细胞因子决定了免疫反应的类型和严重程度，这可能预示着脑部病变。各种证据支持这样的理论，即胎儿发育关键时期的母体感染和 / 或炎症会损害大脑结构和功能，并可能在以后的生活中改变认知和心理功能。 总体而言，遗传易感性和母体感染的结合会增加后代出现行为缺陷的可能性，这取决于感染的强度和孕周（早期与晚期，甚至晚至哺乳期）。在体外、动物研究、尸检数据以及多种脑细胞类型的遗传研究中，都描述了与母体免疫激活相关的异常，这些异常都与神经发育障碍有关。简而言之，病毒感染会导致母体血液循环中促炎细胞因子的释放和辅助性 T17 细胞的激活。母体免疫激活的动物模型表明，母体炎症反应可能会影响不同行为的早期编程，包括社交和沟通能力以及刻板行为的调节。预计这些影响与对人类大脑的影响相似。多年来的所有研究都提供了支持和反对自闭症与各种病毒感染之间关联的证据。 4. 特定病毒感染与 ASD 的关联 4.1. 风疹与 ASD 风疹病毒是一种包膜 RNA 病毒，属于披膜病毒科。它被确认为一种疾病已有约 200 年，人类是风疹病毒的唯一自然宿主。该病毒可在有临床症状患者的鼻咽分泌物、血液、粪便和尿液中发现，但亚临床疾病患者也具有传染性。它可以通过被感染个体呼出、打喷嚏或咳嗽产生的呼吸道飞沫传播，然后病毒从呼吸道上部的感染细胞传播到血管系统。病毒在鼻咽部的淋巴组织中复制，导致多个器官系统感染。在呼吸道传播以及病毒在鼻咽部和局部淋巴结复制后的 5 - 7 天会出现病毒血症，病毒会扩散到全身。 风疹是一种全身性病毒感染，通常会引起类似轻度麻疹的良性疾病。然而，当在孕期早期感染时，它可能会导致严重的出生缺陷，即先天性风疹综合征（CRS）。CRS 包括各种缺陷，如耳聋、白内障、脑炎、心脏异常和智力障碍。风疹病毒是一种可以在产前感染胎儿的病原体。当在怀孕的前三个月感染时，胎儿感染率可高达 50%，而妊娠结局包括自然流产、胎儿感染、死产或胎儿生长受限以及 CRS。1963 年至 1965 年，在超过 1250 万例风疹疫情爆发后，有超过 20000 名儿童患有 CRS。1940 年澳大利亚发生大规模风疹疫情期间，Gregg 首次将先天性风疹病毒感染与新生儿缺陷联系起来。20 世纪 70 年代，Stella Chess 发现患有先天性风疹的儿童患自闭症的几率比当时的普通人群高出 200 倍。20 世纪 60 年代风疹疫情期间，患有 CRS 的儿童中自闭症的高患病率，构建了孕期母体感染伴免疫系统激活会导致后代患自闭症的理论。 风疹与自闭症之间的关联是基于人群研究和病例报告得出的。正如 Chess 等人关于先天性风疹行为后果的研究所报告的那样，ASD 是与 CRS 相关的众多结果之一。先天性中枢神经系统病毒感染可能会产生更严重和复杂的自闭症症状。在该研究中，对患有 CRS 的儿童在 8 - 9 岁时进行了重新检查。结果显示，7.4% 的儿童属于自闭症类别，高于当时普通人群的估计患病率。根据 Kanner 的经典标准，在每 10000 名患有先天性风疹的儿童中，有 741 名患有自闭症，其中 412 名患有完全自闭症综合征，329 名患有部分自闭症综合征。在早期的一项研究中，通过风疹疫苗激发试验，试图对自闭症儿童进行产前风疹的回顾性诊断。研究发现，自闭症儿童对风疹疫苗的免疫反应发生了改变，这表明他们曾先天性感染风疹病毒。 CRS 的临床特征通常可分为短暂性、自限性或永久性。然而，一些 CRS 特征可能直到青春期或成年期才会出现，这些被称为 “晚期表现” 或 “延迟表现”，包括听觉和视觉障碍、心脏疾病、内分泌失调、食道和胃肠道问题以及泌尿生殖系统问题。Hwang 和 Chen 报告了一名 20 岁男性，由于情绪不稳定、暴力和刻板行为，从 12 岁起就接受抗精神病药和抗抑郁药治疗。根据其母亲在孕期感染风疹的病史以及他的多种先天性身体缺陷，他被诊断患有 CRS。这凸显了仔细调查和评估 CRS 晚期表现的重要性。风疹继续影响 CRS 患者的确切方式仍然未知，但专家认为这可能是由于风疹病毒在受影响器官中的持续感染，或者是对既往感染的自身免疫反应。在另一例病例报告中，患有先天性风疹并被诊断为自闭症的年轻男性，同时还患有视觉和听觉障碍以及双相情感障碍。感觉障碍和发育迟缓在先天性风疹患儿中很常见。最近，Toizumi 等人发表了一项关于 2010 年越南大规模风疹疫情后 CRS 患儿发育困难和感觉缺陷的研究。在疫情爆发 3 - 5 年后，95% 的 CRS 患儿被怀疑存在发育困难和感觉功能障碍，其中 41% 被怀疑患有自闭症。 风疹感染的症状被认为与维生素 A 的母体肝脏代谢改变导致的视黄醇毒性有关。据推测，风疹感染会损害负责将视黄醇转化为视黄酸以及对视黄酸进行分解代谢的酶。因此，维生素 A 化合物（统称为视黄醇）的积累会导致肝脏损伤和功能障碍。肝脏对视黄醇结合蛋白的动员和分泌受损，导致血清视黄醇下降，功能异常的肝脏中储存的视黄醇化合物进入循环系统，从而引发风疹的临床症状。在怀孕早期，胎儿发育受到内源性视黄醇的强烈调节，此时母体肝脏的这种损伤可能会导致视黄醇化合物进入胎儿体内。视黄醇毒性可能会干扰胎儿的正常发育，导致畸形、脑损伤和自闭症。因此，有人认为 ASD 和相关神经发育障碍的风险与病毒诱导的视黄醇代谢变化和肝脏功能障碍有关。它们共同导致了许多器官（包括大脑）的畸形和损伤，这在 CRS 的早期和晚期表现中都可以看到。 在广泛接种疫苗后，CRS 在发达国家几乎被根除。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，美国在 2004 年宣布风疹和 CRS 已被消除，2015 年世界卫生组织（WHO）的泛美卫生组织宣布美洲地区是世界上第一个消除风疹和 CRS 的地区。2001 年至 2010 年，风疹疫苗接种通过预防 CRS，在美国预防了数百甚至数千例 ASD 病例。然而，在最近的评估中，Hutton 推测即使在接种疫苗的人群中，风疹仍可能导致自闭症。风疹尚未被根除，在世界其他地区仍然很常见。例如，2018 年，非洲埃塞俄比亚未接种风疹疫苗的易感儿童中爆发了风疹疫情。在全球范围内，高达 5% 的孕妇通过血清学检测出风疹病毒。尽管接种疫苗至关重要，但一些女性可能对疫苗没有反应，而且抗体滴度可能会随着时间下降，这使得年龄较大的母亲面临更大的风险。基于目前的证据，必须继续进行研究，以确定风疹在 ASD 中的作用。 4.2. 巨细胞病毒与 ASD 人类巨细胞病毒（CMV）是人类疱疹病毒家族中最复杂的成员，具有高度的物种特异性，人类是其唯一宿主。该病毒属于嗜神经性 β- 疱疹病毒家族，可感染多种细胞类型，包括上皮细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、神经细胞和中枢神经系统的支持细胞。尸检组织的组织病理学和免疫组织化学检查表明，该病毒通过上消化道、呼吸道或泌尿生殖道的上皮细胞进入体内。它会在尿液、唾液、眼泪、精液、乳汁和宫颈分泌物等体液中排泄数月至数年，并且在初次感染、再次感染或病毒激活后都可能出现。婴儿可通过胎盘、分娩过程或母乳喂养从母亲那里感染。摄入受感染母亲的生殖道分泌物或母乳是围产期感染的主要途径。CMV 可在神经系统发育和成熟的任何阶段侵入中枢神经系统，导致先天性或围产期感染。CMV 侵入中枢神经系统可通过干扰神经干细胞的增殖和分化，引发神经发育障碍或其他神经系统疾病。 人们对 CMV 感染的发病机制及其对胎儿中枢神经系统的相关损害知之甚少。与流感不同，CMV 感染通常无症状，也不会导致住院，但尽管是亚临床感染，这种病毒仍会引发免疫反应，可能导致神经发育障碍的发生。Cannon 和 Davis 报告称，先天性 CMV 感染是美国出生缺陷和儿童疾病的主要原因。每年约有 40,000 名婴儿（占所有分娩的 0.2% 至 2%）感染 CMV，其中 400 例死亡，8000 名儿童留下永久性残疾，如听力和视力丧失或智力障碍 。只有 10 - 15% 的儿童在出生时表现出临床症状，但即使出生时无症状，他们仍有发育后遗症的风险。此外，CMV 可在宿主的一生中被重新激活。当潜伏病毒在外部和 / 或内部细胞刺激的共同作用下转变为裂解复制阶段时，就会发生这种情况。目前对于病毒的重新激活如何影响母体免疫系统，以及对胎儿神经发育和 ASD 可能产生何种后果，人们了解得还不多。有人推测，由于持续性病毒重新激活导致的慢性母体免疫激活，可能由妊娠相关压力引发，并对胎儿大脑发育产生不利影响。 疱疹病毒主要通过阻断抑制宿主抗病毒防御的干扰素来诱导炎症。有证据表明 CMV 感染会影响 CD8 T 细胞的功能，而母体胎盘内的 CD8 T 细胞迁移在介导围产期脑损伤中发挥作用。CD8 T 细胞是适应性免疫的介质，包括细胞毒性效应 T 细胞和记忆 T 细胞。它们产生细胞因子和其他细胞毒性分子，以杀死表达特定抗原的细胞。研究表明，在怀孕期间，蜕膜自然杀伤细胞（主要是细胞因子和趋化因子的产生者）在接触 CMV 后会转变为细胞毒性效应细胞。在体内，CMV 已被发现可诱导感染部位的局部巨噬细胞和 T 细胞浸润，破坏滋养层细胞的侵袭和增殖，并改变免疫功能。 1978 年，Stubbs 发表了第一篇关于先天性 CMV 与自闭症症状之间关联的详细报告，随后几年又有其他几例相关病例报告。先天性 CMV 感染可通过对病毒的抗体反应、尿液中病毒培养呈阳性、听力受损和视网膜炎症来提示。产前或先天性 CMV 感染是感音神经性听力损失和其他神经残疾的主要原因之一。早期的病例研究也报告称，先天性 CMV 感染的儿童表现出典型的自闭症特征，包括无法建立良好的人际关系、眼神接触不良、语言使用延迟和对物体的非主题性使用。1990 年有几例患有自闭症和先天性 CMV 感染的严重残疾儿童病例，通过血清学检测发现母亲感染，表现为 CMV-IgM 滴度较高。在另一项研究中，在患有典型自闭症障碍的儿童中，也观察到血清 CMV 特异性 IgM 抗体呈阳性，尿液中存在 CMV-DNA。头颅磁共振成像（MRI）结果显示，脑室周围白质区域有异常强化，提示髓鞘形成受到干扰。Sweeten 等人简要描述了先天性和围产期 CMV 感染在引发免疫反应改变或自身免疫过程中的可能作用。病毒或随之而来的免疫反应可能会破坏大脑区域或结构的发育，从而导致自闭症综合征。 先天性 CMV 感染可以通过在脐带血中使用实时聚合酶链反应（RT-PCR）进行 CMV DNA 筛查来早期诊断，而不是采用在出生后前两周检测尿液中 CMV 的金标准方法。CMV DNA 检测呈阳性的新生儿在出生时无异常，但 12 个月时的头部 MRI 显示从颞部到后部的白质有病变。在发育迟缓的儿童中，与 MRI 检查同时进行的发育测试表明，其与先天性 CMV 感染有关。曾有出生时无症状的先天性 CMV 感染儿童被报告患有 ASD。Kawatani 等人报告了一名四岁男孩，回顾性诊断为 CMV 感染，出生时健康，但在两岁时出现自闭症特征。脐带血中 CMV DNA 呈阳性以及脑部 CT 显示的神经异常与 ASD 相关。在一组患有神经残疾和大脑皮质畸形的儿童中，通过神经影像学检测到了 CMV 感染的致畸作用。在这项研究中，使用定性 PCR 方法对干血斑样本中的 CMV DNA 进行分析，结果表明 26 名儿童中有 4 名患有先天性 CMV 感染。其中两名儿童有严重残疾，包括智力障碍、ASD、脑瘫、癫痫和耳聋。 在 Engman 等人的另一项研究中，对一组有代表性的 ASD 儿童样本进行了先天性 CMV 感染的患病率评估。在 33 名患有自闭症障碍和智力残疾的儿童中，有一名患有先天性 CMV 感染，这与瑞典普通新生儿人群中 0.2% 的患病率相符。Sakamoto 等人认为，部分 ASD 儿童存在先天性 CMV 感染，因为其 CMV 感染率高于日本长崎地区先天性 CMV 感染的发病率。在发达国家，CMV 感染被视为一种重要的先天性感染。尽管已经对先天性 CMV 感染进行了大量研究，但其管理方法仍不明确。CMV 感染可导致包括 ASD 在内的多种神经缺陷，即使是出生时无症状的婴儿也可能受影响。因此，有必要对易感婴儿进行早期治疗研究和长期随访。开发疫苗是公共卫生的主要优先事项之一，但目前尚无获批的 CMV 疫苗。不过，在近期正在进行的临床试验中，已经朝着这一目标取得了进展。 4.3. 流感与 ASD 流感是一种由甲型和乙型流感病毒引起的感染性呼吸道疾病。甲型和乙型流感病毒均为包膜负链正黏病毒科 RNA 病毒，其基因组包含 8 个基因片段。据世界卫生组织（WHO）称，流感病毒在全球范围内流行，每年感染全球 5% 至 15% 的人口，超过 300 万人会发展为严重疾病，导致数十万人死亡。流感大流行每 10 至 50 年发生一次，其特征是出现新的甲型流感病毒毒株。感染的严重程度和死亡率取决于人体预先存在的免疫力。在 2009 年甲型 H1N1 流感大流行期间，孕妇是最易患严重疾病和死亡的人群之一。死亡通常由严重的流感相关下呼吸道感染和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）引起。ARDS 的发生主要是由于下呼吸道病毒载量高或炎症水平高。幼儿，尤其是早产儿和孕妇感染流感病毒后，可能会出现严重并发症。 宿主对流感病毒的反应可以通过限制病毒在肺部的感染来提供保护。这些保护因素包括肺泡上皮细胞、免疫系统细胞（巨噬细胞、T 细胞、B 细胞和中性粒细胞）、细胞因子、趋化因子、抗体和表面活性蛋白。这些病毒和宿主因素会促进肺部炎症的产生，从而导致严重的流感样疾病。从动物研究和临床报告来看，怀孕会增加流感病毒感染的严重程度，进而损害母体和后代的健康及恢复。怀孕期间，流感病毒对胎儿的不利影响并非直接由胎盘和胎儿感染介导，而是通过激素信号失调、炎症或针对胎盘和 / 或胎儿组织的免疫系统激活间接造成的。在小鼠怀孕模型中，发现流感病毒会破坏对呼吸道病原体做出反应的精细且相互关联的细胞因子和激素信号通路。 与风疹和巨细胞病毒等其他常见病毒病原体一样，孕期的季节性和大流行性流感感染也与不良的神经发育结局有关，如 ASD 和精神分裂症。自 18 世纪以来，在多次流感大流行期间，流感感染与精神病之间的关联被记录为 “流感性精神病” 。孕期感染流感病毒会增加包括早产、早产分娩和出生缺陷在内的并发症风险。尽管关于孕期母体流感病毒感染与 ASD 风险的文献尚无定论，但一些流行病学研究表明，它可能会增加后代患 ASD 的风险。从孕期流感的动物模型和精神分裂症的产前血清学检测中，已经证实了流感感染与人类神经发育障碍之间的联系。 从自我报告数据或医疗记录中收集的一些证据将母体流感病毒感染与 ASD 联系起来。一项基于人群的队列研究报告称，自我报告孕期感染流感病毒后，孩子患自闭症的风险几乎增加了一倍。该研究还发现，如果母亲在孕期出现持续超过一周的发热期或长时间发热，孩子患自闭症的风险大约会增加两倍 。在早期的一项病例对照研究中，Deykin 和 Macmahon 确定，近 8% 孕期感染或接触过流感的母亲生下了自闭症儿童。然而，Zerbo 等人最近的一项队列研究报告称，孕期任何时候的母体流感感染与 ASD 风险增加无关。这一发现与 Dassa 等人之前的研究结果相似，后者报告称孕期流感感染与 ASD 或发育迟缓均无关联。Zerbo 等人发现 ASD 与流感感染之间没有关联，然而，有自闭症孩子的母亲比没有自闭症孩子的母亲更有可能报告孕期发热。发热是流感感染的早期临床症状之一，常伴有呼吸道症状。孕期高热和发热被认为会导致一系列广泛的功能性和结构性神经管缺陷，并且可能是包括 ASD、精神分裂症和脑瘫在内的一些神经系统疾病的起始因素。 由于产前流感病毒感染与精神分裂症和自闭症的风险增加有关，免疫实践咨询委员会建议孕妇在孕期的任何阶段都应接种灭活流感疫苗。已经进行了几项研究，通过让怀孕小鼠接触病毒或脂多糖（LPS）来证明母体免疫激活。母体注射 LPS 引发的胎儿炎症对大脑发育有显著的有害影响，这为人类和动物在产前受到不良影响后出现神经行为缺陷提供了解释。研究表明，预先接种流感疫苗可以促进怀孕小鼠及其后代的神经发生。此外，在 LPS 诱导的母体免疫激活小鼠模型中，预先接种流感疫苗可促进后代的探索行为，并阻止随后的 LPS 刺激导致空间认知障碍。这些发现还伴随着 LPS 处理诱导的促炎细胞因子减少。这些在 LPS 诱导的母体免疫激活模型中对流感疫苗预处理的研究表明，其具有预防自闭症样行为的潜在保护作用。 4.4. 寨卡病毒与 ASD 寨卡病毒（ZIKV）是一种新兴病毒，对全球人类健康构成重大威胁。它是一种虫媒病毒（属：黄病毒属，科：黄病毒科），通常由受感染的伊蚊叮咬传播。寨卡热的非特异性临床表现可能会被误诊为其他传染病，尤其是由虫媒病毒引起的疾病，如登革热和基孔肯雅热。ZIKV 感染可能导致从轻微的流感样疾病到严重的症状，目前尚无针对该病毒的特效抗病毒治疗方法。先前的报告表明，ZIKV 可能对现有的抗病毒药物敏感，这些药物可能有助于防止胎儿发育中的神经系统受到破坏。市场上目前没有针对 ZIKV 感染的疫苗，但目前约有 45 种候选疫苗处于试验阶段。 2015 年初，巴西某地区寨卡病毒疫情的爆发，促使人们发现围产期寨卡病毒暴露可能导致先天性寨卡综合征。这一发现是基于巴西同一地理区域内患有严重小头畸形的新生儿数量增加的报告。2016 年，美国疾病控制与预防中心（CDC）为美国医疗保健人员更新了寨卡病毒疫情期间照顾孕妇的临时指南。研究表明，巴西寨卡病毒株能够穿过胎盘屏障，感染皮质祖细胞，并通过诱导细胞凋亡和自噬促进细胞死亡。该病毒通过感染细胞滋养层细胞或受感染的原代人胎盘巨噬细胞的迁移，到达胎儿神经细胞。先前的报告指出，新生儿体内存在 ZIKV 特异性 IgM 与小头畸形有关。ZIKV 可能通过杀死神经前体细胞和其他脑细胞导致小头畸形。先天性寨卡综合征与一岁后的严重发育迟缓和脑瘫有关。尽管大多数出生时没有小头畸形的儿童可能发育正常，但部分儿童可能存在神经发育障碍的风险，尤其是在语言领域。 一项对 2015 - 2016 年里约热内卢疫情期间孕期经 RT-PCR 确诊感染寨卡病毒的婴儿进行的纵向队列研究中，Nielsen-Saines 等人在 2020 年报告称，有三名儿童出生时最初正常，但在两岁时患上了 ASD。同时，在 18 名平均表现极低的儿童中，有 6 名患有小头畸形并发展为 ASD。在 Abtibol-Bernardino 等人的一项病例系列研究中，对 26 名宫内接触寨卡病毒但无脑畸形的儿童进行神经学评估发现，大多数儿童在神经发育方面表现良好，而在五名患有严重神经系统疾病的儿童中，有两名表现出自闭症症状。有人认为神经免疫调节在先天性寨卡病毒感染婴儿患自闭症的过程中起作用。虽然目前尚不清楚免疫系统对 ZIKV 感染的反应是如何调节的，以及它与 ASD 有何关联，但人们认识到，受感染婴儿对 ZIKV 感染的炎症反应以及病毒对大脑造成的损伤，可能会促使 ASD 等神经发育障碍的发生。这是基于病毒感染会导致促炎细胞因子（如 IL-6 和 TNF-α）高水平释放，从而增加疾病发生的可能性这一事实。 在另一项研究中，一项针对 2016 年美洲寨卡病毒疫情期间怀孕女性的基于人群的母婴队列研究发现，15.3% 在宫内接触寨卡病毒的幼儿在 24 个月大时出现神经发育异常。神经发育评估包括一般发育的五个维度（沟通、精细运动、大运动、解决问题和个人社交技能）以及针对幼儿行为的改良自闭症检查表。然而，该研究发现，宫内接触和未接触寨卡病毒的幼儿在行为障碍筛查风险和语言习得方面没有差异。不过，作者认为继续对幼儿进行神经行为评估直至其童年早期非常重要。此外，对于出生时没有小头畸形但在宫内接触过寨卡病毒感染的儿童，仍需要仔细跟踪和监测其神经发育情况。 4.5. COVID-19 与 ASD 的潜在风险 2020 年初，世界卫生组织（WHO）宣布 COVID-19 为国际关注的突发公共卫生事件。导致 COVID-19 的新型冠状病毒对全球构成了严重威胁。2020 年 2 月，国际病毒分类委员会（ICTV）宣布导致 COVID-19 的病毒的正式名称为 “严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）” 。SARS-CoV-2 是一种 β 冠状病毒，与引起中东呼吸综合征（MERS）的病毒（MERS-CoV）和引起严重急性呼吸综合征（SARS）的病毒（SARS-CoV）密切相关。在 SARS-CoV、MERS-CoV 和 SARS-CoV-2 感染期间，均可观察到类似的细胞因子峰值。这些病毒感染的严重程度与 IL-17 和其他辅助性 T17 细胞相关的促炎细胞因子（如 IL-1、IL-6、IL-15、TNF 和 IFN-γ）的水平呈正相关。 冠状病毒主要攻击人类呼吸系统，但它也具有神经侵袭能力，能够从呼吸道传播到中枢神经系统。经鼻腔感染后，病毒通过嗅球进入中枢神经系统，最终可能导致炎症和脱髓鞘。COVID-19 患者出现的发热性惊厥、脑炎、抽搐和精神状态改变，证明了冠状病毒的神经侵袭能力。一些患者还表现出非特异性神经系统症状，如头痛、头晕和意识模糊。通常，在潜伏期两周后，COVID-19 患者会出现细胞因子风暴，试图清除病原体。细胞因子风暴对孕妇来说是一个问题，因为细胞因子表达的失衡可能会使胎儿患 ASD 的风险增加。在一项体外研究中，与感染甲型流感病毒和人副流感病毒 2 型的细胞相比，SARS-CoV 在 Caco-2 细胞中的复制诱导了更高水平的 IL-6 和正常 T 细胞激活后表达并分泌调节因子（RANTES）。 在 SARS 患者中，过度诱导炎症细胞因子和细胞因子信号失调与严重炎症有关。对 SARS 患者血清细胞因子的分析表明，通过诱导损伤促进炎症的 IL-6 和 IFN-γ 显著增加。这种细胞因子变化与疾病严重程度相关，可能参与了 SARS 患者的免疫病理损伤。 尽管老年人作为易受 SARS-CoV-2 感染相关危及生命疾病影响的高危人群受到了很多关注，但孕妇也应被视为高危人群，需要在预防和管理这种传染病方面给予同样多的关注。最近的一项系统综述表明，没有证据表明 COVID-19 孕妇的母乳中存在 SARS-CoV-2，这表明缺乏 SARS-CoV-2 垂直传播的证据。在一项回顾性队列研究中，在 COVID-19 孕妇的羊水、胎盘、新生儿咽喉和肛门拭子以及母乳样本中，均未通过 RT-PCR 检测到 SARS-CoV-2。尽管如此，炎症过程的失调可能对 SARS-CoV-2 感染的孕妇有重要影响。此外，评估炎症失调对胎盘病理生理学和基因组功能的影响，以及对儿童发育的潜在短期和长期影响的研究尚未开展。鉴于最近的研究发现 SARS-CoV-2 感染的孕妇 IL-6 水平较高，新生儿患神经发育障碍的潜在风险是可以解释的。 最近的一项前瞻性纵向研究发现，母亲的 IL-6 水平与后代 12 个月大时的认知发展呈负相关。前额叶 - 边缘系统的结构连接对于社会情感和认知发展至关重要。MRI 扫描检测到的前额叶 - 边缘系统白质的变化与孕期母亲的 IL-6 浓度有关。这一发现强化了母体炎症可能对宫内环境产生不利影响，使胎儿易患神经发育障碍的假设。因此，鉴于当前的 COVID-19 大流行，评估 COVID-19 孕妇的炎症水平以及对后代神经发育结局进行纵向评估非常重要。由于我们尚未完全了解 COVID-19 的整个病理生理学，目前的证据可以支持 ASD 是一种风险因素的假设，但需要进一步的研究来证实这种相关性。 5. 总结 在本文中，我们回顾了孕期母体感染与 ASD 之间可能存在的关联。由于神经发育是一个多因素过程的产物，取决于遗传和环境因素的相互作用，因此各种风险因素都可能干扰胎儿发育。能够穿过胎盘屏障并进入胎儿血液的感染因子，可通过促进细胞毒性作用、抑制有丝分裂或任何导致血管破坏的事件造成直接损害。感染因子还可能引发强烈的修复反应，导致病变面积增大和颅内钙化。已知风疹、巨细胞病毒和疱疹病毒等感染因子会改变大脑发育，导致诸如脑钙化、小头畸形和其他神经发育障碍等问题。总之，综合证据表明，孕期报告的这些并发症与神经发育障碍，尤其是 ASD 有关。 然而，也有研究表明孕期母体感染与 ASD 风险之间没有关联。这些报告与之前表明风疹、巨细胞病毒和流感会增加 ASD 风险的报告形成对比。出现这种差异的原因可能是在研究时，这些病毒的诊断并未记录在医疗记录中，从而导致未发现关联。另一方面，基于自我报告感染情况的研究，可能存在感染病例计数过多或过少的问题。这可能与患者获得医疗保健的机会有限以及就医行为有关。此外，一些研究属于观察性研究，在研究对象的选择和结果评估的盲法实施方面，容易存在不明确的偏倚风险。样本量小、方法和研究方案各异的研究，可能会得出相互矛盾或不一致的结果。因此，进一步的研究应考虑潜在的混杂因素，并纳入更多参与者以增强统计效力。例如，通过根据症状群将研究对象分类为不同的临床亚组，可以最大程度地减少高表型异质性的影响。 尽管如此，已有研究表明炎症过程是感染反应中的一个常见关键因素。为了确定病毒的靶细胞及其可能对神经发育造成的损害，需要更好地了解正常神经发育过程，并将其与新兴病毒感染的神经发病机制进行比较。有必要进一步开展研究，以阐明免疫激活导致与 ASD 相关的神经生物学和神经化学异常的具体机制。评估孕期母体病毒感染的长期影响及其与 ASD 的相关性也很重要。这些知识对于制定 ASD 的调节性预防措施和治疗方法至关重要。 6. 结论 综上所述，涉及细胞因子网络功能障碍的母体免疫激活，可能是将病毒感染与儿童 ASD 风险联系起来的潜在致病过程。必须继续开展研究，以进一步了解病毒感染在 ASD 病因学中的作用。 作者贡献 撰写初稿：A.N.S. 和 P.A.J.；撰写、审核和编辑：A.N.S.、P.A.J.、N.S.、J.I.、N.K.N. 和 I.N.M.；概念构思：J.I.、N.K.N.、N.S. 和 I.N.M.；监督：N.S. 和 I.N.M.。所有作者都已阅读并同意发表的手稿版本。 资金来源 本研究未接受外部资金。 致谢 我们感谢马来西亚国立大学为这项研究提供资助。 利益冲突 作者声明不存在利益冲突。 参考文献 American Psychiatric Association. 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